霉菌毒素的种类

霉菌毒素的种类繁多，到目前为止，已经确定的霉菌毒素不少于1000种，并且这数字还在持续增长中。大约有300多种霉菌毒素对猪具有毒性，其中常见的霉菌毒素主要有黄曲霉毒素、玉米赤霉烯酮、呕吐毒素、T-2 毒素、赭曲霉毒素、烟曲霉毒素、麦角类生物碱、环盐酸吗甲吡嗪酸、柄曲霉毒素、胶霉毒素、橘青霉毒素、青霉震颤毒素、镰孢素C、镰孢菌酸、青霉酸、异烟曲棒麦角素A和异烟曲棒麦角素B等。除此之外，还有许多霉菌毒素尚未被人们发现，可见要做到饲料中无霉菌毒素污染根本不可能，想要完全消除霉菌毒素的污染困难系数也相当大。

在各种粮食和饲料上的霉菌主要以曲霉菌属（Asperqillus）、青霉菌属（Penicilliun）和镰孢霉菌属（Fusarium）的一些菌种为主。例如，在谷物上一般以曲霉菌属和青霉菌属为多见；在小麦上一般以镰孢霉菌属为主，大米则一般以青霉菌属为多见。

曲霉菌产生的毒素有黄曲霉毒素、赭曲霉毒素、杂色曲霉菌毒素、柄曲霉毒素、胶霉毒素、橘青霉毒素、环匹阿尼酸、棒曲霉毒素、黄绿青霉毒素和震颤原霉菌毒素等；镰孢菌的主要代谢产物为玉米赤霉烯酮、单端孢霉烯族化合物和丁烯酸内酯等。

常见的霉菌毒素

（一）黄曲霉毒素

黄曲霉毒素（Aflatoxin，简称AFT或AT）主要是黄曲霉（Aspergillus flavus）、寄生曲霉（A.parasiticus）、特异曲霉（A.nomius）和假溜曲霉（A.pseudotamarii）四种霉菌的代谢产物，其他一些曲霉（如青霉、毛霉、镰孢霉、根霉、链霉菌和放线菌等）也能产生该毒素。黄曲霉毒素属于二呋喃氧杂萘邻酮的衍生物，其分子结构中含有一个二呋喃和一个氧杂萘邻酮（香豆素），现已分离出黄曲霉毒素B1、B2、G1、G2、B2a、G2a、M1、M2、P1等18种之多。其中以黄曲霉毒素B1的毒性和致癌性最强，它的毒性比氰化钾大100倍，仅次于肉毒毒素，在所有霉菌毒素中毒性最强，致癌作用比已知的化学致癌物都强。黄曲霉毒素具有耐热的特点，裂解温度为280℃，在水中溶解度很低，能溶于油脂和多种有机溶剂。黄曲霉毒素毒性大小的顺序为黄曲霉毒素B1＞M1＞G1＞B2＞G2＞M2

体内代谢黄曲霉毒素B1的主要器官是肝脏，主要代谢途径为羟化、脱甲基和环氧化反应。黄曲霉毒素B1被肝微粒体混合功能氧化酶代谢后至少形成7种代谢物。黄曲霉毒素被消化道吸收后在体内的分布特点使其极易导致肝脏中毒，症状包括坏死和出血在内的急性肝病和其他形式的肝病。动物黄曲霉毒素急性中毒的症状是精神沉郁和厌食，出血、腹泻及生产性能下降，进一步发展为贫血、腹水、黄疸和出血性腹泻，并出现以凝血酶原血为特征的凝血病。

黄曲霉毒素的作用方式是影响细胞膜，抑制RNA合成并干扰某些酶的功能，其中毒症状无特异性表现，按症状的严重程度不同，临床上可表现为发育迟缓、腹泻、肝肿大、肝出血、肝硬化、肝坏死、脂肪渗透、胆道增生等。当黄曲霉毒素B1进入机体后，在肝细胞内质网中多功能氧化酶的催化下，转变为环氧化黄曲霉毒素B1，再与DNA及RNA结合使其发生变异，将正常的肝细胞转化为癌细胞。黄曲霉毒素还是较强的凝血因子抑制剂。

黄曲霉毒素是最强的免疫抑制剂之一，黄曲霉毒素不但影响细胞的应答反应，如破坏巨噬细胞的噬菌能力，抑制淋巴细胞的增殖与活化；也影响体液的应答反应，如降低血清免疫球蛋白G和免疫球蛋白A的浓度，导致血清杀菌能力减弱。大量实验结果表明，黄曲霉毒素极易降低动物对细菌性、真菌性和寄生虫性传染病的抗病力，从而引起家畜传染病的爆发。

与猪黄曲霉中毒相关的肉眼损伤包括肝小叶中心出血引起肝呈淡褐色或陶土色，浆膜下层瘀斑和瘀斑出血，小肠和结肠出血，随着黄曲霉毒素中毒病情的发展，肝变黄并纤维化为肝坚硬并伴有亢进性肝小叶硬变。浆膜下层和黏膜表面出现黄疸的黄褪（Cook等，1989.Harvey等，1989b）。

在养猪生产中，当猪饲料受到较高浓度的黄曲霉毒素污染时，首先是免疫系统正常功能受到干扰，表现为抗体滴度低，疫苗不能正常发挥作用，因此猪对疾病易感性升高。另外肝脏受攻击后功能下降、肿大，使胆汁分泌减少，同时胰脏分泌的蛋白酶及脂肪酶活性降低，导致饲料中蛋白质和脂肪的利用下降。

Bonomi等（1992）报道了生长肥育猪（活重为40-140kg）的黄曲霉毒素B1慢性中毒，饲喂500、650和800μg/kg的黄曲霉毒素B1的日粮降低了生长肥育猪的体增重、饲料利用率、脂肪消化率和肾功能。

黄曲霉毒素对免疫的影响

（二）单端孢霉烯族毒素（脱氧雪腐镰孢菌烯醇和T-2毒素）

镰孢霉毒素中最重要、数量最多的是单端孢霉烯族毒素，主要由镰孢菌、头孢霉、漆斑菌、葡萄惠霉、木霉和其他一些霉菌产生。它包括59种化合物，可分成四个亚类，其中A类和B类最为重要。A类单端孢霉烯包括T-2毒素、HT-2毒素、镰孢菌酸（neosolaniol，NEO）和双乙酸基藨草烯醇（DAS）。B类单端孢霉烯包括脱氧瓜萎镰孢菌烯醇（DON）及其3-乙酰基衍生物或15-乙酰基衍生物、雪腐镰孢菌烯醇（NIV）和镰孢菌烯酮-X（fusarenon-X，FX）。

单端孢霉烯族毒素的靶器官是肝脏和肾脏，且大都属于组织刺激因子和致炎物质，因而可直接损伤消化道黏膜。畜禽中毒后的临床症状一般表现为食欲减退或废绝、胃肠炎症和出血、呕吐、腹泻、坏死性皮炎、运动失调、血凝不良、贫血和白细胞数量减少、免疫机能降低和流产等。

1、T-2毒素是一种倍半萜烯化合物。其化学名称为4β，15-二乙酰氧-8α-（3-甲基丁酰氧基）-12,13-环氧单端孢霉-9烯-α，分子式为C24H34O9，相对分子量为466.5，熔点151-152℃，热稳定性强，可在饲料中无限期地持续存在。T-2毒素大多来自镰孢菌属，如拟枝孢镰孢菌（F.sporotrichioides）、梨孢镰孢菌（F.poae）和三线镰孢菌（F.tricictum）等。T-2毒素直接刺激皮肤和黏膜，并能穿透上皮组织。T-2毒素克影响几乎所有亚细胞水平活动，T-2毒素中毒后的一般临床症状为厌食、呕吐、腹泻、体温下降、生长停滞、消瘦、繁殖和神经机能障碍，抵抗力下降。

2、脱氧雪腐镰孢菌烯醇（DON）又名呕吐毒素或称脱氧瓜萎镰孢菌烯醇，化学名称为3α,4β，7α，15-四羟基蔗草镰孢菌-9烯-8酮，分子式为C₁₅H₂₀O₆，相对分子量为296.3。脱氧雪腐镰孢菌烯醇的主要产毒菌为禾谷镰孢菌（F.graminearum），为非致癌性霉菌毒素，是目前已知的单端孢霉烯族毒素中毒性最小的毒素。

3、双乙酰基藨草烯醇（DAS）又名蛇形霉素，最先从拟枝镰孢菌（F.sporotrichioides NRRL3299）中分离而得。其分子式为C19H24O9，相对分子量为396，DAS易溶于水、甲醇、三氯甲烷和二氯甲烷，不溶于正已烷和正戊烷。双乙酰基藨草烯醇的主要产毒菌为梨镰孢菌（F.poae）和木贼镰孢菌（F.equiseth），此外，拟枝镰孢菌（F.sporotrichioides）、禾谷镰孢菌（F.graminearum）和串珠镰孢菌（F.moniliforme）也可产生部分该毒素。

4、镰孢菌烯酮-X（FX）主要由雪腐镰孢菌（F.nivale）产生，拟枝镰孢菌（F.sporotrichioides）、禾谷镰孢菌（F.graminearum）和串珠镰孢菌（F.moniliforme）也能产生部分该类毒素。其分子式为C17H24O7，相对分子质量为340，熔点为91-92℃。

5、单端孢霉烯族毒素中毒的毒性与毒理：

DON和T-2毒素直接刺激皮肤和黏膜，并能穿透上皮组织。T-2毒素可影响几乎所有亚细胞水平活动，T-2毒素能抑制小鼠的胸腺、骨髓和肝脏细胞DNA和蛋白质的合成；T-2毒素在机体内可诱导产生自由基，从而引起细胞核谷胱甘肽硫转移酶活性降低；T-2毒素能与胞浆膜上的脂质分子和蛋白质结合，进而影响膜功能；T-2毒素能抑制白细胞介素-2mRNA合成酶，从而使得该mRNA生成量减少；T-2毒素引起组织出血和血液凝固不全是由于增强了毛细血管通透性的结果；T-2毒素引起毒血症可能是由肝脏和肾脏损害及胃肠道吸收细菌毒素所致。

DON和其它单端孢霉烯族毒素对动物具有神经毒性作用。高剂量脱氧雪腐镰孢菌烯醇导致呕吐，故又称呕吐毒素（vomitoxin），低剂量的脱氧雪腐镰孢菌烯醇会引起拒食。研究表明DON或T-2毒素可影响脑神经递质如与猪拒食和嗜睡有关的5-羟色胺或多巴胺（Mac.Donald等，1988）。脑神经化学变化是DON或T-2毒素引起拒食和/或呕吐的一个因素。中枢5-羟色胺通道被认为与DON引起的厌食和/或呕吐机制有关（Prelusky等，1992）。

单端孢霉烯族毒素可导致消化道弥散性坏死、出血、红细胞减少、凝血不良、严重皮炎、免疫力下降、骨髓和脾脏造血再生过程减慢、生殖器官病变及睾丸和卵巢等组织坏死与出血。受感染动物常出现体重下降、饲料利用率变差、血痢、流产等症状。单端孢霉烯族毒素通过影响DNA和RNA的合成和阻断翻译的启动而影响蛋白质的合成。

猪的日粮中呕吐毒素含量达2mg/kg时，24h后常出现呕吐、腹泻、肌无力和昏迷；用脱氧雪腐镰孢菌烯醇含量3.5mg/kg的日粮饲喂猪，猪的采食量降低，生长速度减慢，脱氧雪腐镰孢菌烯醇达1.3mg/kg时，生长猪采食量显著降低。脱氧雪腐镰孢菌烯醇达12mg/kg时，完全拒绝采食。如果达到20mg/kg则出现呕吐症状。

单端孢霉烯族毒素是潜在的蛋白质合成抑制剂，主要对快速生长的组织(如皮肤和黏膜)和免疫器官产生影响，可调节机体免疫功能.急性单端孢霉烯族毒素中毒可导致骨髓、淋巴结、脾脏、胸腺、肠道黏膜等细胞分裂活跃组织的严重破损。大量研究报道，以口服或其他方式接毒低剂量单端孢霉烯族毒素对免疫活性细胞、寄主抗性、免疫球蛋白合成等功能产生影响。

单端孢霉烯族毒素影响动物细胞免疫，当需要进行细胞免疫时，可导致动物抵抗力的下降，进而引发继发性传染病。T-2毒素还可以引起胸腺萎缩，导致T淋巴细胞和白细胞介素等淋巴因子数量减少或机能降低，破坏皮肤黏膜的完整性，抑制白细胞和补体C3的生成，从而影响机体免疫功能。该毒素能通过胎盘影响胎儿组织器官的发育和成熟。

（三）赭曲霉毒素

赭曲霉毒素是一组由赭曲霉（Aspergillus ochraceus）、疣孢青霉（Penicillium.verruculosum）、纯绿青霉（P.viridicatum）及其他几种青霉产生的结构相似的次级代谢产物。它是异香豆素的一系列衍生物，主要危害动物的泌尿系统。赭曲霉毒素包括7种结构类似的化合物，有A、B两种类型，其中以赭曲霉毒素A（ochratoxin A，OTA）毒性最大。其毒性的出现是肾小管的一种有机离子转运蛋白与赭曲霉毒素A的特异受体结合的结果（Hunessner等，2002），其作用机理主要包括苯丙氨酸代谢酸被抑制，ATP的产生过程被抑制和脂质过氧化反应的积聚三个过程（Marquaed和Frohlich等，1992）。由于苯丙氨酸的代谢受到抑制，因此蛋白质的合成也受到很大的影响，而产生的免疫抑制则与淋巴细胞增殖受到抑制以及补体系统被干扰有关（Bondy和Pestka，2000）。

赭曲霉毒素A会损害近端肾小管，改变尿液分泌，增加尿中葡萄糖的分泌。当猪中毒时，表现为肾脏附近疼痛、过度饮水、精神沉郁、持续排尿和采食量下降，还表现为肠炎、淋巴组织坏死和脂肪肝。病理变化包括血尿素氮、血浆蛋白、血细胞压积、天冬氨酸转氨酶和异柠檬酸脱氢酶增加，以及尿液中葡萄糖和蛋白质含量上升。

赭曲霉毒素A具有免疫调节作用，造成的免疫抑制一般表现为胸腺、法氏囊和淋巴结淋巴细胞减少，巨噬细胞和单核细胞的移动能力下降。

饲喂含高达2.5mg/kg赭曲霉毒素A的日粮对初重为15kg的阉公猪的影响，试验期为21d（Lippod等，1992），结果表明，赭曲霉毒素A引起体增重采食量和饲料转化率显著降低，即使是饲喂含0.5mg/kg的赭曲霉毒素A的日粮组也出现了高蛋白血症和氮血症，这表明生长猪的肾脏功能受损。

（四）玉米赤霉烯酮

玉米赤霉烯酮（zearalenone，ZEN）又称F-2毒素，是一类2,4-二羟基苯甲酸内酯化合物，具有类雌激素作用，主要危害动物的生殖系统。主要产毒菌株为禾谷镰孢菌（F.graminearum），此外粉红镰孢菌（F.roseum）、尖孢镰孢菌（F.oxysporum）、三线镰孢菌（F.tricictum）、串珠镰孢菌（F.maniliforme）、黄色镰孢菌（F.culmorum）以及雪腐镰孢菌（F.nivale）等也能产生玉米赤霉烯酮。

玉米赤霉烯酮具有类雌激素作用，接触剂量过大会造成雌激素过多症。玉米赤霉烯酮可竞争性地结合子宫、乳腺、肝和下丘脑的雌激素受体，并可引起子宫肥大和阴道上皮角质化。玉米赤霉烯酮对性成熟母猪繁殖功能的影响与其对初情期前后备母猪的影响完全不同。与其他雌激素一样，玉米赤霉烯酮对猪具有促黄体作用。如果给处于发情中期母猪饲喂含3-10mg/kg玉米赤霉烯酮的日粮，则可引发休情期。中毒的临床症状包括：饲料转化率降低，器官重量发生变化，生育力下降以及行为异常。对于雌性动物，乳腺肿胀，阴户和阴道水肿，阴道和直肠脱垂，子宫卵巢萎缩，窝产仔数减少，流产以及不孕等症状。对雄性动物则造成乳腺肿胀，包皮水肿，睾丸萎缩及精液质量下降。含1-5mg/kg浓度玉米赤霉烯酮的日粮可引起初情期前的后备猪外阴阴道炎，其特征为外阴和阴道充血和水肿，早熟性乳房发育，严重时阴道和直肠脱垂、乳房肿大和乳头肥大，成年猪还可引起不育症。公猪包皮增大，青年公猪出现性欲降低、睾丸萎缩、乳腺肿大等雌性化变化。玉米赤霉烯酮还可通过母乳传给仔猪，使仔猪表现雌激素样症状。玉米赤霉烯酮可导致母猪产死胎，八字腿仔猪，高浓度玉米赤霉烯酮还会导致不发情、慕雄狂和假妊娠。

猪的日粮中含镰孢菌素（玉米赤霉烯酮0.9mg/kg；呕吐毒素（DON）1.443mg/kg；烟曲霉毒素（FUM）5.85mg/kg）在第6天断奶仔猪阴户显著红肿；在第8天血清中胆固醇、尿素和丙二醛（MDA）水平显著提高，降低血清GSH-px和SOD的活性（杨立杰等，2006）。《饲料营养》2006、9

机理：玉米赤霉烯酮具有类雌激素作用，可与子宫内雌激素受体不可逆结合，从而影响动物的生殖生理

（五）烟曲霉毒素（伏马毒素）

烟曲霉毒素（fumonisins）又称伏马霉素、伏马毒素或腐马素，是由轮枝镰孢菌（F.verticillioides）与串珠镰孢菌（F.moniliforme）所产生的一类水溶性代谢产物，分子结构中同时含有氨基和羧基，具有极性，为多氢醇和丙三羧酸的双酯化合物，热稳定性高，蒸煮不易破坏。轮枝镰孢菌在繁殖过程中产生多种烟曲霉毒素，主要有烟曲霉毒素B1、B2、B3、A1、A2、B4、C1、C2。其中60%以上是烟曲霉毒素B1，其毒性也最强。

机理：烟曲霉毒素B1有着与神经鞘氨醇类似的多羟基醇结构，其毒理作用机制可能是干扰神经鞘磷脂的生物合成或神经鞘氨醇的转化。导致细胞代谢紊乱。生理情况下，细胞内神经鞘氨醇的含量很低，但作为脂类第二信使，它在维持细胞完整性、调节细胞代谢以及DNA合成方面起着重要作用。

烟曲霉毒素B1可诱导某些自由基的生成，导致细胞毒害加重和/或代谢异常，这是诱导原代肝细胞死亡的原因。此外还发现肾脏、骨髓、肾上腺也是烟曲霉毒素B1的靶器官。

猪摄入含有烟曲霉毒素的饲料后，最典型的病变为胸腔积水和肺水肿，并伴有胰脏和肝脏损伤。急性肺水肿与肺血管内巨噬细胞增加和肺动脉压升高有关（Smith等，1996），实验结果发现烟曲霉毒素B1可使猪的心血管功能发生改变，使心率减慢，心输出量减少，肺动脉压升高，出现肺水肿。<霉菌毒素与饲料食品安全>计成

给断奶仔猪饲喂含330mg/kg烟曲霉毒素B1的日粮，5-6d后出现胸腔积水、肺水肿和死亡（Fazekas 等，1998）。日粮中烟曲霉毒素的浓度高于120mg/kg时可引起急性间隙性肺水肿和胸腔积水。最初症状为嗜睡、不安、精神沉郁和皮肤充血，迅速发展为轻度流延、呼吸困难、张口呼吸、后躯虚弱、斜卧和湿性罗音，继而发绀、衰弱和死亡。